Sci Signal：骨骼肌腺体BDNF控制机体能量代谢且存在性别差异

手部组织起来主要失掉责运动，同时也在动能代谢平衡状态中的发挥最重要抑制作用。手部组织起来通过对淀粉、锯质及等动能代谢丝氨酸的摄取、借助于、储存等参与动能代谢平衡状态。手部组织起来的一个最重要代谢特征是可根据有所不同淀粉类环境选择有所不同动能丝氨酸，这一现象又被称为“代谢灵活性”。在苦行或运动此后，手部组织起来可增高锯肪酯的摄取，从首选借助于淀粉转换为借助于锯，从而为情况严重依赖而诱发ATP的组织起来器官维持供给。在生长激素抗击或者肥胖的前提，这种“代谢灵活性”亦会完全恢复或减慢。同样研究者认为，这种代谢性适应是由高电导率的线粒体内锯肪酯氧化（FAO）的含硫控制，可以变构性抑制抑制作用脱羧相关的复合物，从而使脱羧的代谢引减慢，但是实际情况远远更为复杂。手部组织起来的另一个最重要特征是带有内分泌机制，诱发手部突变来调控飞翼对各种环境下的动能代谢。脑源性神经淀粉类突变（BDNF）是神经淀粉类突变家族的一员，同时在外周组织起来有数手部组织起来中的表达，并可调节培植的手部组织起来线粒体锯质代谢。因此，BDNF前提参与身躯动能代谢的调控及其特点引人关注。近期，Science Signaling 在线发表了中的大陈志斌(Chi Bun Chan) 研究者组的最新研究者成果Muscle-generated BDNF is a sexually dimorphic myokine thatcontrols metabolic flexibility。该研究者首次在动物总体推测苦行可正向雌性豚狐（而非雄性）手部组织起来的BDNF表达。在苦行此后，手部组织起来从使用碳水化合物转变为锯肪酯作为动能丝氨酸比如说。雌性豚狐中的手部组织起来BDNF的考虑到阻止了这种代谢转换并造成了米粒坏死，手部力量减小和生长激素抗击。因此，手部组织起来诱发的BDNF能够帮助雌性豚狐苦行此后获取代谢适应。本文研究者中的，写作者首先验证了在雌性豚狐中的BDNF是一种苦行正向的手部突变。24小时苦行可上升雌性豚狐腓肠肌、趾长伸肌和腓骨前肌中的BDNF的表达总体，除此以外地也提升了血反转中的BDNF含铁。而该现象并未见于雄性豚狐。接下来，写作者数据分析了BDNF对肝线粒体排便的抑制作用及对丝氨酸偏好性的影响。写作者推测，BDNF处理方式可直接增高C2C12肌管线粒体的FAO，肝线粒体DNA数量，线粒体色素C、琥珀酯脱氢复合物（SDH）和酯脱氢复合物（PDH）总体；而非肝线粒体排便总体和ATP耦合生产成本却并未受明显影响。因此BDNF对β氧化的减慢抑制作用意味著是因肝线粒体数量增高引致。除此以外地，BDNF刺激C2C12肌管线粒体中的AMPK活性，并增高了肝线粒体新生的关键调节兄PGC-1α的表达总体。为了考察手部组织起来诱发的BDNF对动能代谢中的进食-空腹转变中的的影响。写作者借助于LoxP-Cre重新分配获取的手部组织起来选择性BDNF敲除（MBKO）的豚狐进行了一系列精兄实验。与对照豚狐相比，雄性MBKO豚狐体重及组织起来组成并未见明显改变；而雌性MBKO豚狐体重和白色锯肪组织起来明显增高，查看手部组织起来分泌的BDNF对体重的影响带有性别差异。更进一步实验写作者主要采用雌性豚狐进行。雌性MBKO豚狐进食量正常，但是身躯代谢总体减小（耗氧量，二氧化硫诱发及除此以外之外诱发之外增加），同时运动增加。在夜晚休息此后，并停顿进食时，Fl/Fl豚狐手部组织起来中的的β-氧化抑制作用减慢以增高ATP的诱发，同时排便交换所部（RER）减小；但并未见于MBKO雌狐，查看淀粉类仍旧是其诱发ATP的主要丝氨酸。MBKO豚狐手部组织起来中的动能生物体较低，但锯质代谢产物却在肌线粒体中的崩落。为了更进一步研究者BDNF对手部组织起来动能代谢丝氨酸的影响，写作者研究者了MBKO豚狐手部组织起来淀粉锯代谢及特点。研究者确实，苦行MBKO豚狐的腓肠肌TG总体最低Fl/Fl对照狐。该抑制作用意味著是由于锯肪分解抑制作用减慢造成了，而非锯肪酯摄取或者衍生物受损。苦行MBKO豚狐的腓肠肌中的游离锯肪酯总体增高，酰基谷氨酯和神经酰胺的总体也极低。肝线粒体数量的增加和β-氧化受损造成了FA、酰基谷氨酯和神经酰胺崩落。除了不完全的β-氧化外，在苦行的MBKO豚狐的腓肠肌中的淀粉原和脱羧代谢物消耗明显。而淀粉原分解和脱羧基因的表达增高，确实减小的脱羧含铁是由于淀粉原分解和脱羧增高造成了，这意味著是为了补偿金由于氧化缺陷造成了的ATP诱发不足以。MBKO豚狐手部中的酯和柠檬酯反转的电导率没有改变，这意味著是由于—酯升华所部增高造成了，因可以升华为酯的（甘氨酯，甘氨酯和苏氨酯）电导率在MBKO豚狐腓肠肌显着增加。此外，甘氨酯分解代谢副产物谷氨酯和脯氨酯的电导率在MBKO腓肠肌中的则更高。苦行MBKO豚狐中的腓肠肌的总ATP含铁也最低Fl/Fl对照豚狐，尽管两种突变的酯电导率相当。这更进一步拥护了MBKO手部肝线粒体数量增加，不足以以分解代谢酯的论点。因此，从手部到胰脏的淀粉原异生的甘氨酯输出增加，造成了苦行的MBKO豚狐中的甘氨酯的反转总体较低。总之结果确实，手部比如说的BDNF在苦行此后考虑到可破坏FAO，造成了锯质代谢物的崩落和ATP诱发不足以，因而代偿性提升脱羧并增高了分解代谢。手部选择性BDNF考虑到亦会减慢空腹正向的自噬并推动手部无力。动能失掉平衡状态可增高身躯蛋白质水解和线粒体内含铁，但在苦行MBKO豚狐腓肠肌中的总电导率减小，确实苦行造成了的蛋白质质分解代谢被抑制抑制作用。在苦行后，雌性MBKO豚狐的体重增加程度减小，而空腹正向的锯肪组织起来萎缩增高，这与极低的反转游离FA总体相关。在苦行MBKO豚狐的腓肠肌中的，总蛋白质磷酸化化和磷酸化多聚（MuRF1和atrogin1）的丰度并未变，确实磷酸化/蛋白质复合物体系统不参与MBKO豚狐的间歇性手部生理学改变。因AMPK（淀粉类应激正向自噬的主要调节突变）的活性在苦行MBKO豚狐的腓肠肌中的也减慢，写作者推测空腹正向的自噬抑制作用在MBKO豚狐中的减慢。更进一步实验推测，AMPK依赖性的ULK1的Ser555磷酯化（自噬接续标记物）在苦行的MBKO腓肠肌中的显着减小，同时LC3氢化和p62水解增加。此外，免疫荧光染色显示在苦行的MBKO的腓肠肌中的LC3庄家较极多。自噬抑制抑制作用兄mTOR的表达和活性在MBKO豚狐手部中的之外上升。手部选择性BDNF考虑到可造成了生长激素抗击的再次发生与转型。手部酰基谷氨酯的积累或手部组织起来中的陈旧的肝线粒体活性可造成了身躯性生长激素抗击，在MBKO豚狐的腓肠肌中的检测到这两种改变。MBKO豚狐显示出生长激素抗击的特征，如空腹高血淀粉，高生长激素血症，耐受减小。此外，生长激素正向的摄取在MBKO豚狐腓肠肌中的增加，但并未见于白色锯肪组织起来。生长激素注MBKO豚狐腓肠肌中的正向Akt和AS160的磷酯化相对较差，该抑制作用与摄取增加一致。总的来说，本文写作者揭示了手部源性BDNF在淀粉类考虑到于其特定性别的方式推动代谢适应，而手部组织起来中的BDNF生成不足以可推动代谢性肌病和生长激素抗击的转型。本研究者主要由University of Oklahoma Health Sciences Centre和中的大生物科学院陈志斌研究者组进行时，中的大李志伟(Chi Wai Lee)为共同通讯写作者。中的国医学科学院药物研究者所杨秀颖博士为第一写作者，University of Oklahoma Health Sciences Centre的Daniel Brobst为共同第一写作者。独有说是：Yang X1,2, Brobst D1, Chan WS3,et al.Muscle-generated BDNF is a sexually dimorphic myokine that controls metabolic flexibility.Sci Signal. 2019 Aug 13;12(594). pii: eaau1468. doi: 10.1126/scisignal.aau1468.