Nature：“瘦素”为何有助减肥？魔剪CRISPR破解20年传送门

这一重磅成果于4月18日在线撰写在《Nature》期刊。来自于塔夫茨大学医学院的大脑学术界借助“魔王剪”技术CRISPR，在豚鼠副交感神经区域回来出一个大脑开关，证实其正是leptin遏制肥大、白血病的直接核酸。与此同时，他们还了解到了leptin抑止食欲的两种各有不同的系统。错综复杂leptin的谜题虽然错综复杂leptin的分析已经为肥大、白血病缘故带来了改变，但是该原子的临床技术的发展仍然有限。一直以来，学术界们都希望可以挖掘leptin在肥大、白血病以后的潜力。当leptin或者激素失调，并不容易引发暴饮暴食，从而增加肥大、2标准型白血病的风险。然而，额外补充leptin却不能放射治疗这类疾病，因为大一般来说肥大者都属于leptin抵挡体质（缘故难以确定），所以限制了leptin的临床前景。虽然leptin激素在多种大脑细胞以后表达，但是多年的分析几乎未曾回来出鼓动leptin原子的系统的特定大脑元。是否存有这一类特殊大脑元？学术界对此一直存有争议。“如果回来不到leptin抑止作用的真正靶点，分析将较难卓有成效。” 塔夫茨医学院大脑科学助手教授Dong Kong声称道，“今日，我们的分析回答了仅次于的因由——leptin如何工作？leptin抵挡如何形成？这些题目更容易leptin成为一种更有临床意义的原子，用于抵挡肥大、白血病。”颠覆主流论据在寻回来leptin抑止作用目标的过程以后，Dong Kong团队抓到了一个被忽视的推测——leptin以统一于甲状腺激素的方式纠正1标准型白血病，从而顺利横越了leptin极端性的缘故。他们以成年人豚鼠（不肥大）为模标准型，借助链脲佐菌素（streptozotocin，毁损十二指肠细胞、阻止甲状腺激素、leptin表达）诱导白血病，并记录患病豚鼠的脑社交活动。结果显示，豚鼠副交感神经以后的AgRP大脑元（一类无助极端细胞）并不活跃。分析人员推测，由链脲佐菌素诱导的leptin缺乏会激活AgRP大脑元。随后的分析也证实了这一假设——瘦素可以抑止AgRP大脑元，并迅速挽回白血病！事实上，AgRP大脑元被认为是leptin的直接靶点并不是“新鲜事”。很早以前以后就已有这一假说，但是因为学术界们借助当时流行的Cre-LoxP基因编辑技术敲除AgRP大脑元以后的leptin激素，并没有出现类似于leptin缺陷引发的肥大或者白血病缘故。所以，一般来说学术界放弃了这一论据。今日，Dong Kong团队重燃信心，他们借助CRISPR基因编辑技术抗原敲除以后年成年人豚鼠的AgRP大脑元leptin激素，出现了不一样的结果：AgRP大脑元缺陷leptin激素后，豚鼠并不容易发生肥大和白血病缘故，同时很大程度上削弱了leptin抵挡肥大、白血病的积极抑止作用。这意味着，AgRP大脑元确实是管控leptin抑止作用的主要细胞。Leptin抑止AgRP 大脑元的的系统除了了解到leptin抑止作用的主要目标，Dong Kong团队还回答了一个关键缘故，即leptin抑止AgRP 大脑元的的系统。他们共推测了两种各有不同的通路：1）pre-synaptic的系统，脑以后重要的抑止性胆碱GABA负责管控AgRP大脑元，从而影响leptin对于摄取腐肉的紧急鼓动。2）post-synaptic的系统，对ATP极端的钾离子通道是leptin抑止作用于AgRP大脑元（旨在管控食欲、能量平衡）的关键元素。这一系列结果更容易回来出引发肥大、leptin抵挡等缘故的原子的系统，从而为放射治疗提供更进一步推测和思路。原始说是：Jie Xu et al， Genetic identification of leptin neural circuits in energy and glucose homeostases， Nature (2018). DOI： 10.1038/s41586-018-0049-7.