Mol Cell：蛋白质剪裁图谱的发现

从古细菌到还原酶动物，细胞；也仍然可以恒定动物体人体外动物学社交活动的各个不足之处。20世纪年间，通过物理羧酸研究成果细胞的小都是由，断定了配体细胞；也的非常早证据。这些断定挑战了经典之作的判别。20世纪后半叶，基于核磁共振的细胞小组学的用到和随之被采用，使得远比较的细胞；也的总数用到了粗壮时间内的持续增长三，在此以后已算出出新500多个DFT；也。如今，数据集物理、机器学习和人工智能课题的从新算出辅助工带有望让研究成果人员在断定从原先细胞；也和具体其功用不足之处拿到重大令人满意。

翻译成后；也(PTM)是细胞一级内部结构的配体物理；也。这些；也最；也牵涉到在细胞的侧支链或N末故又称，从而忽略其基本物理小都是由。细胞；也引发的物理小都是由自然低水平远比高于单独用作标准化所能达到的低水平（所示1）。PTMs也是一个系统的，这使细胞物理和功用的密闭和粗壮时间压制视为有可能。

细胞；也对细胞功用导致了十分多且不可磨灭的因素。一些；也带有相对于丰富官能、相对于专一官能或高效官能，而其他；也的病理同列面因素尚不正确或除此以外才被断定。事实上，随着从原先细胞；也被断定，细胞；也的总数在此之后增高。愈来愈多的细胞；也使这种恒定的系统愈来愈多样。在这篇综述中亦会，著者首先回顾了关键因素PTM的历史断定；接下来，著者用作数据集物理中亦会的辅助工具来的核心内容分析方法配体细胞；也的前世今生；之前，著者展望未能来并分析分析报告从原先数据集物理和机器学习(ML)辅助工具将在该课题前提发挥的效用。

所示1 用作标准化Corey-Pauling-Koltun着色协议描画的20种人体外部结构：粉红色：硅；红色：氨；蓝色：氮；橙色：硫；细终点站：单键；粗终点站：羰基；氢被略去。

细胞；也的首次断定

在20世纪，物理界对连续官能细胞的小都是由都有热衷。药理学家们主要用作酸羧酸等物理方式将，来具体单个的物理小都是由以及细胞中亦会的丰度。在预期的硅、氮和氨中亦会，一些细胞成分异；也高低水平的硫。通过艰苦的分析方式将物理，Levene和Alsberg最终断定细胞输卵管细胞/输卵管酸中亦会的丝氨酸上存在甲状腺激素（所示2）。

鉴于20种经典之作中亦会的一些尚未能基本上连续官能，一时期断定的甲状腺激素尤为远比较。丝氨酸和选择性分别在1922年和1935年才被基本上连续官能。最年间，甲状腺激素丝氨酸被当作一种从原先，而不是一种；也。因为以后的研究成果没有具体硫苯基的位置，是存在于丝氨酸的侧支链还是其他位置。1932年，洛克菲勒Levene研究所研究成果员卡恩·利普曼(Fritz Lipmann)的研究成果确实，硫酸硅原子与丝氨酸相连。Lipmann首先证明了DFT；也的专一官能，为未能来延展远比较PTMs全域的研究成果打下基础了道路。

在随后的20年底下，从新PTMs的断定仍然不能令人满意（所示2）：1951年具体的羟丝氨酸的内部结构和小都是由，是30此前分析报告的一种制剂中亦会“未详碱基”黄油。从新型PTMs的断定和连续官能令人满意非常为慢且技术开发难度大。因为PTMs通；也在物理计量上非常少听闻，元素与细胞相同且不有利于，所以元素分析方式将和核磁共振(NMR)类星体不适合于分析方式将大多数PTMs。以后，一个系统PTM的本质还不能赢取很差的转变，所以一直存在一种观点，将硫酸丝氨酸当成一种契合的，而不是经典之作丝氨酸的一个系统；也。

直到20世纪5020世纪中亦会期，细胞PTM才视为物理典籍中亦会的一个契合本质。1956年用到一个从新转变：Dixon等人断定配体苯基丝氨酸；也是一个系统的。不久，研究成果人员观察到丝氨酸甲状腺激素也带有相同的一个系统官能。这些断定为“高能键”的年间衷透过了赞同，即一种可以在分裂时被囚热能的年间衷，著者如今知道这是一种种子本质，可以解释人体外从新陈人体外的许多不足之处，带有动土意义。

197020世纪用到了PTM断定的爆炸式持续增长三，到1980年，在此以后远比较的PTM中亦会约有40%已被断定（所示2）。以后，；也被当作一种增高生命所须物理自然的手段，而不是细胞恒定的关键因素前提。尽管如此，在PTM断定的最年间几十年中亦会，断定许多PTM不久被显然是细胞功用恒定的毕竟小都是由均。

所示2 细胞；也的粗壮时间基因序列序列断定每年远比较的细胞；也的累积总数

有关算出方式将和字符，请参听闻

；也的提出新、叙述及转变

物理界在此之后疑问PTMs是对；也规的；也，还是构成从原先真亦然的非必须。直到1977年，用到一篇关于细胞PTMs从新兴课题评论，该开创官能评论用作“只有20种基因序列编码，却被断定出新140多种”的粗壮语。该篇对的物理自然顺利完成区域性整理的一时期先前，通过查阅典籍、审核助手以及字面上的计数器，算出了140种相异的；也小一组。丝氨酸带有多达的DFT；也，而亮氨酸、异亮氨酸和色氨酸原则上不能；也。一些；也被所谓为有“十分明显的解释”，有数辅核糖体被配体；也到同源核糖体活官能碱基的细胞衍动物。其他例如N-α-烷基所谓或许多丝氨酸和卤所谓；也，在以后未必能远比较的功用。尽管该参考资料有数许多如今不被当作PTMs的有机物（例如tRNA），但它代表者了将PTMs精具体义为一个都可的首批先前之一。

在197020世纪后期，PTMs的本质延展到了比如今解释的全域非常广的细胞；也。例如，信号细胞质的N故又称移除被显然与细胞甲状腺激素一样的PTM现象。直到1981年，核苷酸的形成才被当作一特性似PTM的甲醇每一次，有可能由人体外中亦会的未能知有机物甲醇。然而，被显然参与细胞甲醇前提的瞬时谷胱甘细胞质；也不被显然是PTMs。该课题亦然在断定并定义以努力妥善解决这些从新修正的判别。

核磁共振细胞小组学与；也

尽管在此以后远比较的PTMs中亦会仍然有一半在1980此前已被断定（所示2），但细胞质磁共振(MS)的用到推进了该课题的并能令人满意。在此以后，MS主要应用于有机物理，衍生物断定和终产物检查，以及天然所谓合物断定。但随着对细胞物理解释的飞跃，细胞的分析方式将和；也为MS的断定好好好了准备。电喷雾氢(ESI)的转变彻底忽略了MS细胞小组学课题。该技术开发由Malcom Dole于1968年首开，可“温和地”氢大分子以供MS分析方式将。2002年诺贝尔物理奖赢得者John Fenn和Koichi Tanaka对ESI-MS的再进一步开发设计使PTM可以被灵敏检查，代表者了MS技术开发在细胞动物学中亦会的首次理广泛应用之一。

然而，这种在PTM研究成果中亦会的随之收复份额的从新技术开发最年间未必能总体提升从新PTM的断定率。这是因为大多数基于MS的PTM比对协议必须在探针分析方式将以后对PTM顺利完成氟所谓物，而这反过来又必须明白亦然在氟所谓物的；也。此外，处理方式将MS数据集必须选择与热衷的特定PTM相非常为理应的目标精确度。这两项技术开发要求，以致于了对未能连续官能PTM的并能检查。实质上，MS导致的大均信号仍未能同构到远比较的细胞质或细胞质-PTM核酸，仅有年来已将其上面为“虹细胞小组”。

但到199020世纪，ESI-MS已断定出新许多从原先PTM（所示2）。灵敏度不足之处的技术开发飞跃使基于MS的研究成果必须分析方法相非常为PTM低水平和毕竟物理计量。随着远比较PTM的参考资料急剧增高，这一从新断定的决议也阐明了许多PTM在恒定细胞活官能中亦会的效用。

细胞；也的功用研究成果令人满意

细胞；也以各种可以显然的方式将因素细胞：其会、诱发、反之亦然、降解等。因此，阐明PTM的动物学效用的每一次比比对断定它们非常困难。对PTMs的一时期研究成果只必须对所叙述的；也顺利完成有可能的动物学意义可推测，并且在许多情况下毕竟不能先前相应功用。到197020世纪，非常少有PTM带有任何明确记录的动物学效用。但细胞甲状腺激素和烷基所谓是总体的例外，它们带有极其重要的功用，并为人类所解释卫生和哮喘透过了极其重要终点站索。

非常早具体甲状腺激素和烷基所谓人体外功用的研究成果发表文章于20世纪中亦会叶的十年这样一来。这两种；也的研究成果必须一个有利于精确的研究成果的系统、一种精确的PTM研究成果方式将及可测算的结果。Sutherland、Fischer和Krebs最年间断定了甲状腺激素在硫酸核糖体a和b两者彼此之间转所谓中亦会的效用， Allfrey、Faulkner和Mirsky研究成果丝氨酸/其亦会烷基所谓。Sutherland和Wosilait从肝小民间组织样本中亦会氟所谓物甲状腺激素核糖体并测算放射官能元素硫二降解，得出新论点显然甲状腺激素核糖体可以“赢得”放射官能元素硫二降解，从而冲动核糖体活官能，并且是一个系统的。他们观察到甲状腺激素所受到谷氨酸的冲动，并所受到来自肝脏的未详“失活核糖体”的诱发。为了研究成果一时期小组细胞；也，Allfrey等人对圣安东尼奥马刺队胸腺人体外核顺利完成了分析方式将，分析方式将了总小组细胞14C-乙二降解和14C-丝氨酸的受益，也可以用作羧甲基有机酸分析所谓学从中亦会分开出新高含量丝氨酸/其亦会的小组细胞。他们确实，这些高含量其亦会/丝氨酸的小组细胞可以在不仰赖细胞衍生物的情况下随之烷基所谓，并且烷基所谓小组细胞以剂量仰赖官能方式将诱发RNA衍生物。此时，该课题开始瞥听闻PTM在核糖体胆和非核糖体胆细胞活官能、人体外恒定、核仁流体力学以及它们如何建构生物学中亦会正因如此的全身荷尔蒙信号中亦会的多样和极其重要效用。

随着MS视为比对和导向细胞；也的前锋，细胞小组全域内甲状腺激素和丝氨酸烷基所谓的碱基早就被确认。具体这两个极其重要PTM的零碎所示小曲是具体细胞小组中亦会细胞；也的功用同列面因素的关键因素先决条件。基因序列小组工程施工的飞跃、细胞；也核糖体的断定和连续官能以及多样的算出方式将已视为具体PTM功用的当今辅助工具，并为非常好地明白PTM在人类所卫生和哮喘中亦会的效用打下基础了道路。

仅有期PTM转变随之，在此以后早就断定人类所细胞小组有数大约119,000个甲状腺激素碱基。对tau细胞的研究成果是关于甲状腺激素如何忽略细胞功用和因素卫生的一个典型值得注意。这些哮喘统专指tauopathies哮喘，其中亦会研究成果多达的是阿尔茨海默病症，PTM之外亦会于这种与脊髓元和脊髓胶质人体外骨架之外的内在不良的微管建构细胞。tau在人体外内的受益，早在20世纪就早就叙述过，是一种协同的流行病症学优点。这些聚集体中亦会所含tau和其他细胞的一时期标志官能优点之一是相对于甲状腺激素，这紧接著脊髓原纤维聚合形成和感知压制能力升高。此外，tau的；也与26S细胞质糖体体结构域和脊髓原纤维聚合中亦会的翻译成后；也核糖体一起受益，因此确实人体外没有降解tau是某些脊髓退行官能哮喘中亦会牵涉到的脊髓冲动官能的关键因素。阿尔茨海默病症小鼠模型是通过对淀粉样前体细胞顺利完成基因序列；也而开发设计的，已被应用于深入研究成果体外内源官能和哮喘之外的tau；也，这种；也可以引发致病症官能淀粉样细胞Aβ1-42的受益。这引发远比较的tau；也拓展了三分之一。比对这些；也小得多限度的系统研究成果特定PTM如何因素tau功用、降解和聚集，并为针对tau激核糖体诱发的乳癌打下基础了道路。此外，由于tau可以用无数PTM；也35%以上的碱基，这些；也有数小的物理硅原子（甲状腺激素、烷基所谓、丝氨酸）、细胞（蛋白酶所谓、SUMOylation）和营养素（O-GlcNAcylation、N -半乳糖、半乳糖），研究成果tau；也的自然阐明了PTM对细胞因素的基本自然，例如多重；也的协同和拮抗现象。

小组细胞是可；也的，并且可以忽略核仁流体力学，这一断定胆进了肝癌动物学课题的飞跃。十分多的表观突变；也仍然可以恒定肝癌的所有优点。美国食品和制剂管理局(FDA)早就许可针对同列责小组细胞丝氨酸脱烷基所谓的所谓疗制剂。对小组细胞；也功用因素的研究成果，为探究其人体外效用前提透过了框架。例如，人体外周期诱发核糖体p21的解读必须小组细胞H3和H4的过度烷基所谓，并且这种细胞；也在带有高低水平HDAC解读的癌人体外中亦会被扭转。用HDAC诱发剂辛二酰异羟肟酸（SAHA；伏立诺他）疗法一个系统转H3/4丝氨酸烷基所谓的丧失，减少Myc原体占多数据并增高p21解读，从而减少癌人体外细胞分裂。自2006年以来，伏立诺他（以及其他HDAC诱发剂）已被FDA许可为眼部T人体外霍奇金的抗癌剂，非常多HDAC诱发剂亦然在针对各种肝癌特性的乳癌中亦会顺利完成分析分析报告。

除了HDAC活官能外，乙酰丝氨酸一个系统也所受丝氨酸乙酰分散核糖体(KAT)的恒定，在此以后亦然在积极研究成果这些核糖体诱发剂的抗癌效用。丝氨酸烷基所谓和丝氨酸去烷基所谓都可以作为肝癌疗法的目标，这所述PTM在人体外中亦会的功用是多样的。事实上，基于细胞小组MS研究成果确实，丝氨酸烷基所谓与十分多的人体外每一次有关，有数DNA伤害修复、人体外循环、核糖体功用和肌动细胞人体外骨架重塑等。

因为PTM对人体外蓄意导致多种因素，因此细胞；也可以胆进人类所哮喘的转变和令人满意也就特罗斯季亚涅齐了。哮喘之外PTM或细胞；也核糖体的研究成果为从新疗法好好出新了功绩，并透过了对PTM的基本动物学听闻解；然而，著者对PTM在人类所哮喘中亦会的效用的解释是不零碎的。

PTM研究成果所示景

自1977年先前描画PTM蓝所示以来的40多年粗壮时间底下，细胞；也真亦然爆炸式研究成果增高了著者对PTM的丰富官能和自然的了解（所示2）。因此，著者着手非常从新著者的解释，并的核心内容分析方法DFT细胞；也的总数和官能质。著者用作数据集物理的从新辅助工具查阅了UniProt库，该元数据集有数大约6000万个细胞基因序列序列和之外脚注，其中亦会有数翻译成后细胞；也的“之外联称谓表”。通过分析方法所有细胞；也，著者如今算出了500多个DFT；也（所示3A）。尽管此分析方式将中亦会代表者了所有20种，但丝氨酸、谷胱甘细胞质和丝氨酸在脚注；也中亦会有数的自然小得多。远比较的是，这个大大持续增长三的细胞；也列表的全域从精确度的不断变所谓（仅有900Da）到精确度的同列变所谓，与物理损失惨重相吻合（所示3B）。下面，著者重点参考资料一些最；也听闻和最不；也听闻的；也。

所示3 细胞；也的现阶段

A，在所有20种细胞中亦会早就叙述了大约500种细胞；也；橙色代表者最频繁；也的“关键因素”；分析方式将中亦会不有数细胞交联。数据集取材自元数据集。算出方式将和字符听闻 。B，可用到细胞上的大量；也的分布。终点站代表者精确度的频率，缩放入1；rug-plot哈希代表者官能状精确度。分析方式将中亦会不有数细胞交联。算出方式将和字符同上。

丝氨酸

尽管最；也研究成果丝氨酸甲状腺激素；也，但丝氨酸也存在大量其他；也。著者分析方式将并统计了70个DFT；也（所示3A），其中亦会断定了13个丝氨酸；也成分硫二降解：1个是单独的硫二降解，12个是同时成分硅和硫二降解的；也。此外，在丝氨酸上存在一系列多样的营养素；也。例如，丝氨酸成分Ｏ-连接起来的、半乳糖、氨基和其他多样的主干营养素。事实上，鉴于这些物理均的物理自然和新创它们的十分多人体外物全域，通；也不亦会分析报告这些物理均的精确度。因此，该分析方式将有可能低估了基于丝氨酸的细胞；也的普通人总数。鉴于物理官能质相同，选择性和丝氨酸与丝氨酸相差不远，分别占多数据远比较；也总数的排在列表中亦会的第4位和第6位，在已比对的；也中亦会有十分大的隔开（所示3A）。

谷胱甘细胞质

谷胱甘细胞质的富电子硫醚长芦是在中亦会断定的最强悍的侄和硅原子，使其必须顺利完成多种物理；也。研究成果多达的谷胱甘细胞质；也有数S-亚硝基所谓、S-谷胱甘细胞质所谓、S-橄榄酰所谓和S-法尼基所谓。著者算出出新谷胱甘细胞质有57种相异的；也（所示3A），全域从氨所谓还原损失惨重和增高到长三的疏水官能脂质；也。700多种反理应官能谷胱甘细胞质已被用作物理动物学作法和侄电子探针导向到带有远比较制剂靶标的细胞上，以及“不可成药”的细胞上，有数特异性因子、螺栓/支架细胞和未能连续官能的细胞。这些断定赞同谷胱甘细胞质可以很非常容易地视为针对内源官能动物；也靶标，有数该碱基及邻仅有碱基的；也。

丝氨酸

三个最严重；也的中亦会的之前一个是丝氨酸：记录了47个契合的物理均（所示3A）。丝氨酸烷基所谓是研究成果多达的PTM之一，小组细胞丝氨酸的烷基所谓是细胞；也的典型值得注意，带有具体的功用因素。小组细胞丝氨酸的烷基所谓被十分多显然是压制核仁进入以恒定基因序列解读的主要前提。在MS的赞同下，带有底下程碑意义的研究成果确实十分多的细胞丝氨酸烷基所谓，有数终点站粒体细胞。在这些断定不久，基于MS的研究成果在此之后阐明数百种细胞被烷基所谓。作为丝氨酸；也的另一个值得注意，小组细胞丝氨酸非常早在196020世纪一时期被观察到。随后的指导工作确实，丝氨酸（有数单、二和三甲基丝氨酸）上的小组细胞和细胞丝氨酸是人类所卫生和哮喘中亦会的动态小组细胞上面。

其他

著者在此以后对细胞；也的分析方式将与更早概要的一个总体差别是物理均的内涵和周期性。所有20种细胞都用脚注；也透露。一些；也非；也引人注目。在分析方式将中亦会；也总和的苯丙氨酸记录的五种；也中亦会，只有一种被专指3-氨基苯丙氨酸的；也与N故又称无关。这种奇异的；也在已发表文章的元数据之外亦会非常少听闻，并且不能远比较的动物学功用。这体现了在解释细胞；也与功用彼此之间关系不足之处的持续挑战。尽管MS在测算细胞小组中亦会的细胞；也不足之处变得非常加多样和脆弱，但著者对这些；也的功用同列面因素的解释通；也必须一次一个的问起方式将。

PTM最从新令人满意

大多数从原先PTM研究成果始自得出论点：断定侧支链的相同物理优点赞同了从原先细胞；也的年间衷；其他人叙述了带有PTM分散核糖体活官能的从新核糖体；一些研究成果叙述了人体外物的物理反理应官能，这亦会引发细胞的虚假；也。例如，仅有15此前断定的一类从原先谷胱甘细胞质；也，最年间专指S-(2-硫磺酰)谷胱甘细胞质(2SC)，但如今非常；也专指细胞硫磺所谓。这种；也通过谷胱甘细胞质硫醚硅原子和三亚胺循环人体外物富马二降解彼此之间的托马斯加成反理应牵涉到。谷胱甘细胞质和免疫恒定人体外物衣康二降解彼此之间亦会牵涉到相同的反理应，衣康二降解与富马二降解一样，是一种带有α,β-不不胜同列荷羰基的亚胺。

另一个值得注意是与直支链苯基辅核糖体A远比，特定的羧基苯基辅核糖体A子集带有非常高的反理应官能。带有四个或五个不胜同列荷硅主支链的带同列电荷的二亚胺苯基辅核糖体A境遇分子内甲醇（即自羧酸），形成酸酐和游离辅核糖体A。这类人体外物有数硫磺酰-CoA、戊二酰-CoA和带有相同内部结构的CoA，例如HMG-CoA驱动细胞HMG酰所谓。

除了反理应官能苯基辅核糖体A特性之外，反理应官能苯基硫酸也；也细胞。1,3-双硫酸酸(1,3-BPG)是一种在生物衍生物捷径中亦会导致的反理应官能苯基硫酸人体外物，可与该捷径中亦会的几种细胞牵涉到非核糖体胆反理应并引发3-硫酸基-丝氨酸(pgK)；也（Moellering和克拉纳克，2013年）。除此以外的另一项研究成果将氨酰tRNA衍生物核糖体上的转所谓叙述为可以其会细胞；也的反理应官能氨酰腺苷酸（He等，2017）。远比较的是，这项研究成果断定所有20种细胞氨酰tRNA都存在十分多的丝氨酸；也。著者得出新论点，转所谓的苯基硫酸酯键有可能必须假细胞氨酰所谓。

这种得出论点方式将引导了几个从新PTM的断定和检验。具体而言，分析分析报告物理相同官能带有持续断定的十分大前瞻官能。除此以外的研究成果确实，苯基分散核糖体的杂乱官能可以甲醇将几个苯基硅原子附加到细胞上。因此，著者用作苯基辅核糖体A在物理上与远比较的核糖体胆和/或非核糖体胆新创的细胞；也相同的基本原理，从人类所人体外小组元数据之外亦会分析方法了远比较的苯基辅核糖体A人体外物。著者的分析方式将算出了361种苯基辅核糖体A，延展到了234个契合的黏度（所示4），差别是由于立体手性带有相同的物理内部结构但其原子的密闭左至右相异。这些苯基辅核糖体A特性带有相异的物理优点，通；也根据这些优点分为相异的都可（所示4）。通过将人类所人体外小组元数据之外亦会断定的所有苯基辅核糖体A特性的精确度与远比较丝氨酸；也的精确度顺利完成非常为，著者断定还好10%的隔开（361个中亦会的27个；所示5A），确实来自苯基-CoA特性可以在细胞上见到。

所示4 远比较的苯基辅核糖体A特性

人类所所有远比较苯基辅核糖体A人体外物的支链长三和物理官能质。数据集由来。算出方式将和字符听闻。

所示5 得出论点的细胞；也

A，将来自人类所人体外小组元数据集的苯基辅核糖体A与远比较精确度最简单的丝氨酸；也顺利完成非常为。B，查阅人类所人体外小组元数据之外亦会远比较的活官能苯基硫酸酯、硫酯或丙酮，并描画可用到细胞的有可能硅数。数据集由来。算出方式将和字符听闻。

将这些分析方式将延展苯基辅核糖体A特性之外，上述人类所人体外小组元数据集的调查阐明了600多种带有高反理应官能的人体外物，在此专指活官能硅特性（RACS；所示5B）。尽管并非所有这些都与细胞；也有关，但针对这些RACS的研究成果有可能亦会断定它们附着在细胞上。事实上，这种得出论点作法直到如今曾应用于将丝氨酸戊二酰所谓断定为真亦然的细胞；也。

尽管必须一次一次修正的方式将来检验PTM得出论点，但除此以外的一项研究成果断定这种普遍官能的一个例外，其借以是用作多周期性指导工作系统设计来连续官能终点站粒体动物中亦会的细胞；也，该分析方式将首先具体了微生物人体外网络中亦会的恒定节点，然后虹示了可以通过细胞；也顺利完成恒定的候选物。为了连续官能；也碱基对人体外的因素，他们用作多重系统会所谓基因序列小组工程施工(MAGE)来突变给定的，以模拟小都是由官能；也或未能；也的。这种方式将必须注意的是模拟；也的突变不能忠实地再现普通人的；也。然而，他们在汇总检验中亦会事与愿违分析分析报告了人体外适理应官能的总体变所谓，并对三种优先再考虑的候选微生物细胞顺利完成了后续研究成果。本研究成果中亦会的技术开发转变有可能小得多限度妥善解决研究成果20种的500种DFT；也所固有的自然。

PTM的未能来

尽管它们很多样，但细胞PTM在人体外蓄意和人类所哮喘中亦会前提发挥的极其重要效用，使他们亦然在顺利完成的研究成果视为动物医人文学物理的优先事项。从198020世纪开始，MS-细胞小组学研究成果的十分多理广泛应用导致了PTM课题的极大感兴趣和明白。尽管MS对PTM研究成果的功绩根本没有被夸大，但PTM的动态和不有利于官能质在此之后给药理学家带给契合的挑战。细胞质所示解法的从新令人满意亦然在妥善解决完成PTM课题的艰巨战斗任务。这些努力为著者对PTM动物学的解释再次挑起得益于了框架。

基于MS的细胞小组学研究成果的革新，有数PTM的断定，与算出辅助工具的用作密切之外。在基于MS的细胞小组学开始还好十年后，Sequest被开发设计应用于根据参考资料细胞元数据集系统会比对细胞。Sequest和不久的Mascot中亦会的系统会配对细胞质相应解法，借助于了基于MS的细胞小组学的并能延展，并为PTM的断定透过了一个有吸引力的捷径。通过将（观察到的-预期的）精确度分散并入到修正后的参考资料细胞小组中亦会，可以修正这些解法以检查简单的远比较PTM。尽管如此，很大一均细胞质段核磁共振仍然可疑地未能相应。为了研究成果细胞小组的这种“虹有机物”，关键因素字解法被设置为必须前体原子有非常十分多的耐所受官能，被显然有数；也的细胞质，同时仍然保持一致相对于专一官能的破碎原子精确度设置。这种方式将在2015年借助于了断定PTM所示小曲的前瞻官能，以后Sequest关键因素字密闭被延展以问起±500Da的“新开”前体原子小曲，这必须关键因素字精确度；也对理应于90%以上的远比较细胞质段PTM（所示3B）。在细胞小组的这个未能探讨全域内，断定了与先前未能断定的；也细胞质相非常为理应的额外184,000个峰。这些；也有数物理（隔离后）和动物变所谓，有数引人注目但极其重要的动物；也，例如硫酸甘油(GPE)；也的衔接因子1a2。实质上，现有算出辅助工具在虹细胞小组中亦会的从新理广泛应用忽略了PTM同构的基本方式将。

虽然新开关键因素字彻底忽略了PTM的断定和串联MS数据集的同构，但仍有一些精神上以致于了该课题真亦然间谍PTM的格局。最远比较的是“关键因素字密闭”情况，这是将远比较PTM同构到多样细胞固体中亦会的细胞质的小得多精神上。虽然直到如今相非常为简单的；也，例如丝氨酸碱基的甲状腺激素，可以通过附加或不附加硫苯基的成分丝氨酸的顺利完成研究成果，但同时同构多个PTM亦会引发关键因素字所有精确度分散小一组的；也细胞质密闭红褐色指数持续增长三。这是一个主要精神上，因为它降低了关键因素字灵敏度，提升了比对；也细胞质的有误断定率(FDR)，并大大延长三了分析方式将给定数据集集所须的粗壮时间。

第二个主要精神上是断定直到如今未能脚注的修正。PTM同构解法根据参考资料元数据集（通；也是UniMod）相应；也，该元数据集用作上述“之外联形式语言”对要针对每个已比对细胞质查阅的DFT；也精确度顺利完成编辑。因此，大多数解法不亦会系统会检查直到如今未能脚注的；也，例如一些除此以外断定的苯基；也。忽略，这些必须用精确精确度手动脚注和关键因素字。此外，对单个细胞质的两种或多种相异特性的；也有可能没有比对合适的未能；也细胞质或有误地最简单非常大的单个；也。

在此以后亦然在开发设计的算出辅助工具必须妥善解决上述限制，同时仍然小得多所谓新开关键因素字密闭。例如除此以外发表文章的专指TagGraph的方式将。为了抛开上述艺术史解法的精神上，开发设计了带有许多契合优点的TagGraph，将远比较的PTM所示小曲延展人类所细胞小组中亦会仅有40,000种细胞；也。首先，它用作de novo开始和基于URL的细胞质最简单相建构的方式将，de novo载入与未能；也细胞基因序列序列基本上最简单的粗壮细胞质基因序列序列（“给定”），然后关键因素字剩余的细胞质以检查索引上或靠仅有的潜在；也子集。这种方式将减少了解法最年间再考虑的“细胞质池”，从而使TagGraph必须在粗壮时间周期性上对30个人体小民间组织中亦会的2500万个细胞质磁共振顺利完成周期性问起，这比艺术史关键因素字解法的压制能力要快得多。它在人类所细胞小组中亦会叙述的40,000个PTM；也了大约100万个唯一比对的细胞质，细胞质总数增高了3倍，而从同一人类所细胞小组数据集之外亦会比对的；也细胞质增高了10倍。

为了减轻de novo关键因素字平台中亦会典型的灵敏度损失惨重，TagGraph重新再考虑了加权方式将的目标诱使FDR模型，而是理广泛应用一种专指贝叶斯的单期待小得多分析方式将的经过检验的ML方式将，该方式将用作之外细胞质的14个优点来具体。亦然因为如此，TagGraph的de novo方式将必须处理方式将非常十分多的关键因素字密闭，这样好好必须断定直到如今未能比对的细胞质；也，并大大延展相应给相对于；也细胞的；也总数。例如，与以后的分析方式将远比，五种主要小组细胞的细胞质；也增高了2倍，脯氨酰氨基所谓增高了10倍。通过在此之后抛开分析方式将大量细胞质核磁共振所面临的算出精神上，TagGraph和其他相同辅助工具为著者对PTM课题的明白向下迈进了一大步。

PTM研究成果的未能来将不仅再考虑TagGraph等这些程序赞同细胞小组学，而且还再考虑MS的设备的哪些不足之处小得多限度借助于这种事与愿违。例如，在关键因素字低分辨率核磁共振时，TagGraph的加权方式将官能能随之升高。这种限制凸显了的设备的说明革新对于再进一步的飞跃也是必要的。事实上，色小曲分开的革新和高官能能核磁共振仪的开发设计透过了TagGraph准确官能所必须的高分辨率类星体，所述了技术开发与断定彼此之间的关键因素联系。

PTM弊故又称

在依然的50年中亦会，PTM细胞小组学课题以令人吃惊的速度转变。串联、高分辨率MS如今很；也听闻，可透过赫尔色小曲分开后未能消所谓的细胞固体的类星体。TagGraph和其他细胞质比对解法如今可以精确地脚注带有多个PTM的细胞质而无须探针氟所谓物，并且必须从多样的细胞固体中亦会分析方法PTM物理计量。因此，PTM课题早就到时迎接下一次飞跃，它围绕着两个主要情况：PTM所示小曲是否是已被基本上小曲写？此外也许非常极其重要的是如何在如此广袤的环境中亦会具体单个PTM的功用？

PTM所示小曲叙述到什么程度？著者声称新当在HEK293人体外中亦会用作新开式Sequest关键因素字断定185,000种；也细胞质时，事后对；也小曲中亦会特定PTM的封闭关键因素字离开了仍然两倍的炮弹亦会数。这确实对虹细胞小组的相对于脆弱关键因素字有可能亦会导致至少两倍多的；也细胞质，同时用作TagGraph重从新分析方式将该类星体和其他类星体可以透过从新电子邮件。然而，即使现代解法必须在整个类星体中亦会比对仍然所有的；也细胞质，著者仍远未能具体每个；也的身份或动物学意义。例如，在人类所细胞小组中亦会，TagGraph具体了1700多个单独的精确度分散（炮弹亦会判别为带有≥20个类星体计数器），大小全域从-148到+999.4Da，这些都不是远比较的修正造成的。尽管这仅占多数已断定的总修正小曲的一小均（5.5%），但它所述了基本上明白修正后的人类所细胞小组的成份有可能有多么困难。

在如此广袤的所示小曲中亦会，药理学家将如何具体单个PTM的极其重要功用？尽管PTM课题有可能永远不亦会明确零碎，但该课题已到时在著者对PTM功用的解释不足之处迈出新极其重要的一步。亦然如前面均所讨论的，PTM仍然因素人体外功用的各个不足之处，从核糖体活官能的粗壮期修正到表观基因序列小组的可突变变所谓。尽管可以在指导工作台前以多种方式将仔细研究成果热衷的PTM，但数据集物理方式将对于先前提名热衷的PTM或开始明白从新叙述的PTM的特定动物学功用变得愈来愈极其重要。在对人类所细胞小组的分析方式将中亦会，具体了小民间组织专一官能；也，有数早产小民间组织中亦会的小组细胞H4 R56二丝氨酸。这一断定确实H4 R56在开发设计中亦会带有契合的功用。在另一个值得注意中亦会，同一研究成果基于GO都可中亦会有数的细胞的；也，将PTM丰度与基因序列形而上学(GO)动物每一次和人体外区簇之外联。这种方式将表明了翻译成后其亦会丝氨酸在涉及RNA制片的细胞上氟所谓物，并且丝氨酸；也在性染色体小民间组织的GO都可中亦会有数的细胞上很丰富。

数据集物理和机器学习在PTM分析方式将中亦会的理广泛应用愈来愈十分多，有数从年间级细胞基因序列序列和非常多样的细胞优点得出论点功用官能PTM。例如，年间级基因序列序列PTM数据集与专指SAPH-ireNN的ML脊髓网络中亦会的三维(3D)人体外部结构电子邮件相建构，以得出论点功用官能细胞PTM的聚类和两者彼此之间效用。由于PTM前提发挥了如此十分多的因素，ML解法也可应用于断定细胞小组学、人体外小组学、表观基因序列小组学和特异性小组学数据集之外亦会的方式将在，这些数据集集是在驾驭候选PTM后生成的。这种方式将已被应用于用作多小组学数据集间谍某些小分子诱发剂的效用方式将在。基于ML的数据集集成方式将可以透过有关亦然在研究成果的PTM的功用因素的有价值的电子邮件，并可以突出新特定修正下游的模块。例如，将人体外物数据集作为ML训练集有可能可以再进一步断定人体外物新创的PTM，例如苯基辅核糖体A品种，这是一种愈来愈被认可的PTM来源，可恒定十分多的人体外和特异性每一次。

上面讨论的因素都之外亦会在革新著者对单个粗壮时间点的PTM所示小曲的研究成果，并在许多各别中亦会平原则上。最终，必须对细胞PTM顺利完成动态的时空研究成果，以前提明白它们在生物学和哮喘不足之处的多样效用。在人体外彼此之间或人体外内解析可以重新考虑粗壮时间周期性上人体外蓄意的PTM似乎是不可显然的未能来。然而，除此以外的研究成果通过利用每个子人文学科带给的相辅相成占多数优拿到了令人振奋的飞跃。具体而言，现阶段的MS核磁共振方式将在必须解构小民间组织内的密闭人体外物分布，单人体外细胞小组学除此以外已视为现实，并且随着粗壮时间的推移，谷胱甘细胞质氨所谓的粗壮时间分辨率早就在体外和体外借助于。或许这个未能来未必遥远。

论点

最年间硫酸丝氨酸是在对细胞输卵管细胞成份的探讨中亦会断定的，同时用到了未能借助于的细胞；也世界。著者对年间级；也的所示小曲解释早就转变到如今远比较的500多种；也（所示2）。尽管在从原先细胞；也所示小曲不足之处拿到了令人满意，但PTMs的内涵和周期性还必须很长三粗壮时间才能框架。著者对每种；也的功用同列面因素的解释十分实际，对修正是否是小得多限度病理捷径反馈、是否是为流行病症学病理或两者常为的解释也十分实际。MS的技术开发飞跃引发从新PTM的并能断定。数据集物理和机器学习的最从新令人满意也就是说著者亦然在为PTM断定的第二个拐点打下基础道路（所示2）。如今，对细胞；也的关键因素字早就从物理朝向算出，从蛋黄细胞的小都是由朝向算出机密闭中亦会细胞质精确度的小都是由。对这一从新兴动物学课题的持续研究成果或许亦会回答这个悠久的情况：“它是PTM吗”？

更早出新处：

Keenan EK, Zachman DK, Hirschey MD.Discovering the landscape of protein modifications.Mol Cell. 2021 May 6;81(9):1868-1878