Science：代谢重塑和癌症进展流行病学

编译：东莨菪碱，编辑：谢衣、江舜尧。

取而代之陈代谢焕然一取而代之(也指取而代之陈代谢轻面向对象)是恶开放性的完全相同之处。随着对生若无学学复杂开放性的明白减小，我们对取而代之陈代谢复杂开放性的认识到也在不断提极高。生若无学相互间的取而代之陈代谢关联开放性对开发设计借助取而代之陈代谢特色的用药方式提显露了挑战。除此以除此以外学术研究暗示，在乳胃癌令人满意步骤之中，的取而代之陈代谢优点和偏好亦会再次发生变动。即使是在同一个病人或科学实验仿真之中，原发和结核乳胃癌也有完全相同的取而代之陈代谢完全相同之处。本文研究成果了乳胃癌取而代之陈代谢行业的最取而代之本质，轻点追捧乳胃癌蓬勃发展步骤之中取而代之陈代谢的变动，以及如何借助这些文档来制定较好的用药战略。

蛋白质取而代之陈代谢的灵活变动受限制了有组织内生存环境稳态和潮湿的即可求。在乳胃癌之中，恶开放性蛋白质亦会响不宜各种蛋白质除此以外源开放性和内源开放性的波形来给予取而代之陈代谢选择到开放性（平面图1）。其之中一些选择到开放性启动了转换形同步骤，另一些借以了恶开放性蛋白质的潮湿，使其易不受关键性移动式抑止病毒的因素。大多数乳胃癌取而代之陈代谢学术研究都集之中在临床学术研究或科学实验仿真之中通过观察到的的基因。因此，名词“乳胃癌取而代之陈代谢”和“取而代之陈代谢焕然一取而代之”常被用来表示在极倾斜度游离的或胃癌蛋白质之中通过观察到的一组共享的间接地。Warburgeffect是一种在氧气共存下仍然偏好生物合成和代谢腺体的effect，是许多游离胃癌蛋白质和胃癌开放性状独立自主依靠蛋白质的取而代之陈代谢完全相同之处。如果胃癌蛋白质对Warburgeffect或其他保守间接地激发相近的依赖开放性，同时非恶开放性蛋白质选择到其可惟恐制实质上作用，就或许显露现用药机亦会。

先进设备的取而代之陈代谢比对关键性技术和越来越多的对精子取而代之陈代谢的追捧暗示，极为有不宜当对取而代之陈代谢焕然一取而代之顺利进行更是细致的学术研究。首先，蛋白质必即可许多与非恶开放性有组织相近的间接地和选择到开放性，这暗示非常少有取而代之陈代谢商业活动无论如何地涵盖。其次，随着取而代之陈代谢基因验证结果的文档增多，之前明确，的取而代之陈代谢是梦魇质的。因此，取而代之陈代谢完全相同之处和不足之处在所有乳胃癌之中都不是明确的。这与针对胃癌蛋白质较厚上普遍共存的取而代之陈代谢不足之处的用药方式的可变是明确的，最主要抑止叶硫剂和其他可惟恐制剂。最后，随着起病从胃癌以前水肿蓬勃发展为局限开放性的、临床学术研究可见的恶开放性再到结核乳胃癌，蛋白质取而代之陈代谢基因和依赖开放性也在不断变动。明白乳胃癌的取而代之陈代谢并确认取而代之陈代谢完全相同之处，必即可对取而代之陈代谢基因随时间的变动有一定集中的明白。明确哪些取而代之陈代谢商业活动必即可蛋白质借以地潮湿和游离，以及这些商业活动如何在乳胃癌之中被长期基因表达，是极为有价值的。取而代之显露现的本质是，乳胃癌的取而代之陈取而代之陈代谢是灵活的且根据生存环境的完全相同而变动的，一些最有希望的用药抑止肿瘤完全相同于之内内内洪水泛滥开放性之中反对蛋白质潮湿的间接地。本文研究成果了令人满意之中取而代之陈代谢极强体的最取而代之表达方式，并特别追捧了不断变动的取而代之陈代谢依赖开放性与用药机亦会的彼此间。

非恶开放性有组织的肠胃脏特梦魇开放性取而代之陈代谢基因是蛋白质除此以外因素所综合实质上作用的结果。这些因素所最主要一般说来基因学基因表达的等位基因表达、蛋白质组形同、有组织结构以及在某些以前提还最主要群聚扰生若无学种群，完全相同有组织因素因素所及取而代之陈代谢基因也完全相同(平面图1)。取而代之陈代谢有缺陷诱发有组织特梦魇开放性底若无，闭环精子稳态。哺乳动若无的禁食不宜激诱发碳水化合物有组织的碳水化合物分解，消化系统的生酚实质上作用，以及人脑和其他肠胃脏的酚可用。明白有组织特梦魇开放性取而代之陈代谢基因是明白乳胃癌取而代之陈代谢的极为轻要基石。

起初阶段的再次发生是不受到原始有组织的取而代之陈代谢依靠的，这表述了乳胃癌取而代之陈代谢关联开放性的两个通过观察结果。首先，虽然很容易通过等位基因表达完全相同之处比对，但他们保持一致了互补有组织的基因表达完全相同之处，因此在同一肠胃脏之中激发的比在完全相同肠胃脏之中激发的更是类似。一项指数函数***顺利进行归类的学术研究推断出，源自有组织是同意DNA丝氨酸和等位基因表达模式的主要因素所。同一肠胃脏有组织的等位基因表达完全相同之处类似开放性比完全相同肠胃脏有组织的类似开放性大。其次，尽管完全相同的胃癌开放性状以完全相同的作法焕然一取而代之取而代之陈代谢，但是传达胃癌开放性状的有组织也亦会因素取而代之陈代谢焕然一取而代之的执行。生若无学MYC胃癌开放性状在活体之中的传达是一个不错的举例。转开放性状MYC在肠胃和脾之中可选择诱发取而代之陈代谢变动，但在脾之中基因表达谷氨胺胺分解取而代之陈代谢和在肠胃之中基因表达谷氨胺胺合形同。因此，根据致刺毛马达因素所而不是有组织极强体联来对顺利进行归类，或许亦会显露有组织的原始取而代之陈代谢以前提所带来的取而代之陈代谢差梦魇。

有组织的源自和蓬勃发展生存环境也同意了潜在的转换形同开放性状有否亦会避免乳胃癌的再次发生。的王室开放性乳胃癌囊肿就是这种现像的一个举例。在这些开放性疾病之中，病征基因了可惟恐制开放性状之中的学上开放性状，当其他等位开放性状再次发生开放性状、有缺陷或无论如何时，病征就亦会患上乳胃癌。对于经典之作的可惟恐制开放性状TP53，在缺少学上开放性状的病征之中，学上开放性状避免的乳胃癌有组织栖息于与散发TP53开放性状的乳胃癌有所完全相同。这暗示TP53开放性状的结果取决于发育生存环境。

一些取而代之陈代谢蛋白质酶是可惟恐制变梦魇，这并不一定分家一个开放性状等位开放性状的病征在易感蛋白质之中出错另一个等位开放性状时亦会患上乳胃癌。但只有一小一小蛋白质易感。尽管取而代之陈代谢蛋白质酶琥珀硫脱氢蛋白质酶（SDH）普遍共存，但该复合若无亚基的学上开放性状仅在少数臀部造成乳胃癌，最主要人脑内腺体有组织（副人脑节刺毛），高血压（嗜铬蛋白质刺毛），以及肠胃和小肠（肠呼吸道脂质刺毛）。同样，广泛传达的富马硫水合蛋白质酶（FH）的学上开放性状亦会避免基因开放性上皮细胞刺毛病和肾蛋白质胃癌，这是一种卵巢，皮肤上皮细胞刺毛和肾胃癌的的王室癫痫，对其他典型无易感开放性。其他乳胃癌是由先天开放性取而代之陈代谢偏差造成的，取而代之陈代谢蛋白质酶的双等位开放性状开放性状避免取而代之陈代谢稳态的失调，但乳胃癌都有每种蛋白质酶特有的有组织。

这些癫痫之中有组织特梦魇开放性的基石唯不清楚。一种或许开放性是，取而代之陈代谢蛋白质酶开放性状避免恶开放性所即可的大分子具体来说是有组织特梦魇开放性的。理论上，一些有组织或许诱发选择到开放性底若无以限制的再次发生，或者或许只有少数蛋白质种类通过转换形同响不宜取而代之陈代谢有缺陷。另一种或许是，大多数蛋白质究竟无法忍不受这样的有缺陷，只能通过衰老或死亡来不宜对，而不是顺利进行转换形同。这些罕见的的王室开放性乳胃癌囊肿很极为轻要，因为它们给予了明白有组织特梦魇开放性的系统的举例，通过这些的系统，蛋白质对基因同意的取而代之陈代谢不足之处做显露底若无，以及为什么这些底若无最主要某些以前提的再次发生。

取而代之陈代谢焕然一取而代之是乳胃癌的一个标志，避免乳胃癌再次发生的开放性状使蛋白质给予反对蛋白质活过、躲避依赖性监视和增生开放性潮湿的取而代之陈代谢优点。这一表达方式对于带有以蛋白质独立自主作法闭环取而代之陈代谢灵活性的经典之作致水肿梦魇来说之前得不到了不错的推测。但目以前还不清楚这些开放性状对于建立联系反对再次发生的取而代之陈代谢优点有否不宜当。一些缺少典型可惟恐制变梦魇和胃癌开放性状的再次开放性状，但仍然带有与非恶开放性有组织区别看做的取而代之陈代谢优点。透明蛋白质状肾蛋白质胃癌(CCPAP)是一种典型的偏高行政级别肠胃脏。这些的取而代之陈代谢组学完全相同之处提示凋亡、锌取而代之陈代谢被可惟恐制以及细胞核DNA和RNA有缺陷。然而，一项详细的大分子比对推断，点开放性状和拷贝数变梦魇的开放性状组不胜担较偏高，没病情恶化开放性非同义开放性状，以及十分类似非恶开放性肠胃脏的DNA丝氨酸模式。CCPAP或许值得注意唯未推断出的是从开放性状，或者此开放性状在临床学术研究可验证之以前就消逝了。但另一种或许开放性是，潜在的取而代之陈代谢有缺陷现像显露了经典之作开放性状的因素。例如，慢开放性细胞核失常或许避免透明蛋白质肾蛋白质胃癌(ccRCC)之中最典型的开放性状惟恐胃癌开放性状von Hippel-Lindau (VHL)的基因出错。细胞核失常时取而代之陈代谢若无的积累可以可惟恐制相反VHL的诱发诱发变梦魇-α (HIF-α)的代谢，形形同一种十分类似VHL出错的假诱发以前提。

在胃癌以前水肿之中描述取而代之陈代谢显露现梦魇常带有挑战开放性。首先，这些一般而言不被临床学术研究注意，因此有关其取而代之陈代谢的文献有限;对于那些无法通过观察到互补有组织差梦魇的学术研究，或许共存偏见。其次，身躯取而代之陈代谢因素猝死不确定性，或许因素胃癌以前水肿的取而代之陈代谢。许多流行病学调查结果了肥胖和乳胃癌相互间的反之亦然联系，一项对90多万美国人顺利进行的大型以前瞻开放性比对推断出，体轻指数最极高的病征乳胃癌死亡百余人减小了50%以上。乳胃癌与肥胖、糖尿病和其他取而代之陈代谢有缺陷的反之亦然联系的系统是多因素所的。但是因为这些开放性疾病亦会因素整个身体的取而代之陈取而代之陈代谢，所以在胃癌以前水肿之中很难比对特定的致病间接地。尽管共存这些挑战，但仍有一些的系统学术研究被路透社，糖尿病或许通过慢开放性极酸中毒对核苷硫有利于的因素，减小生若无学胰腺KRAS变梦魇的频谱。此除此以外，极高饱和碳水化合物饮食可以大幅增加人和活体胃癌之中MYC的基因表达技术的蓬勃发展程序，借以蛋白质游离。

胃癌以前水肿相对于互补有组织的特定取而代之陈代谢变动也有几个举例。在活体之中，胰腺腺泡蛋白质之中对致病开放性KRas的响不宜而顺利进行的取而代之陈代谢焕然一取而代之亦会借以腺泡-导管天人（ADM），这是胰腺导管膀胱胃癌（PDAC）的以前体。胃癌开放性状KRas在ADM再次发生以前减小了乙胺辅蛋白质酶A（CoA）和活开放性氧（ROS）的水平，可惟恐制这些基因可阻绝ADM的再次发生。生若无学和活体的其他调查结果了胃癌以前结肠息肉的取而代之陈代谢变动，其之中一些在膀胱胃癌之中保持一致。取而代之陈代谢焕然一取而代之使在肠胃蛋白质之中传达MYC的活体肠胃胃癌消退。在现代，胃癌以前水肿期，MYC可借以硫向丙氨硫的转换形同，而晚期恶开放性水肿则可使硫向代谢转换形同。

人们对审核现代水肿的生若无学标示若无极为感兴趣，取而代之陈代谢以前提的转变在这总体或许很可靠。在近来脾腺刺毛增生（AAHs）之中，胃癌以前水肿以致于传达钠依赖开放性水路蛋白质2（SGLT2）。SGLT2必须水路典型的乳胃癌极高分辨百余人示踪剂18苯-2-脱氧（FDG），因此，这些水肿对于FDG-PET（反质子人造卫星MRI）极高分辨百余人而言不单纯。但SGLT可采行烷基-4-脱氧-4-[18F]-苯-α-D-苷（Me4FDG）作为替代示踪剂，确认AAH和偏高行政级别脾膀胱胃癌。

关键性的弊端是现代的取而代之陈代谢转变有否在再次发生步骤之中激发了可惟恐制剂开放性的实质上作用。脑胃癌的再次发生对现代取而代之陈代谢焕然一取而代之的某些总体很极端。梦魇柠檬硫脱氢蛋白质酶手开放性-1（IDH1）和IDH2的开放性状激发取而代之陈代谢若无D-2-乙基天冬氨硫（D-2HG），其可惟恐制了最主要核硫在内的一般说来基因蛋白质酶去丝氨酸蛋白质酶与5-烷基胞嘧啶羟化蛋白质酶的10-11易位（TET）的王室。这些实质上作用通过激发持续开放性的核硫和DNA丝氨酸以及不毁坏的蛋白质分化，借以了急开放性髓系脑胃癌(AML)的再次发生。一般说来基因effect也再次发生在带有相近开放性状的胶质刺毛之中。在急开放性髓系脑胃癌之中，由于开放性状IDH抑止病毒对人有治果，在乳胃癌临床学术研究观感轻扰后，对这些开放性状蛋白质酶的相反仍然共存。在活体之中，致病人脑母蛋白质刺毛Ras病毒致病开放性状相似性若无(NRas)与zeste相似性若无2 (Ezh2)的一般说来基因闭环大幅增加子的开放性状相互配合激发洪水泛滥开放性脑胃癌。Ezh2开放性状避免多肽转氨蛋白质酶-1（Bcat1）的传达大幅增加。这种蛋白质酶通过使蛋白质激发一个大的赖氨硫水池，基因表达类似物霉素(mTOR)的即刻潮湿的系统抑止肿瘤，从而借以乳胃癌的再次发生。无论如何Bcat1可减小脑胃癌的再次发生，即使在缺少Ezh2开放性状的蛋白质之中，过传达Bcat1亦会借以NRas马达的脑胃癌的再次发生。这些学术研究表明了再次发生现代取而代之陈代谢焕然一取而代之的功能和用药涵义。

通过以致于的蛋白质游离和更是多的开放性状，胃癌以前水肿令人满意为恶开放性，造成临床学术研究追捧。关于乳胃癌取而代之陈代谢的许多知识来自于原发的、涵盖个体有组织的之内内内洪水泛滥开放性。蛋白质活过和游离在从胃癌以前水肿蓬勃发展到临床学术研究可验证到的的步骤之中的比如说开放性，表述了乳胃癌取而代之陈代谢学术研究之中轻复显露现的取而代之陈代谢优点。我们用名词“聚合优点”来描述这些间接地，因为似乎是无数闭环显露现梦魇常最后避免的再次发生。包括能量激发 (最主要Warburgeffect)、细胞器合形同和锌浓缩依靠的间接地一般而言被KRAS、TP53、MYC和许多其他的致刺毛开放性状焕然一取而代之。似乎这些间接地是亦叫做的，因为临床学术研究轻扰的没它们就不亦会显露现。

亦叫做取而代之陈代谢间接地由丰富的营养素若无质如和给予。乳胃癌取而代之陈代谢之中的一个本体表达方式是，恶开放性蛋白质通过基因表达营养素进食的系统给予大幅增加的自我营养素灵活性。这种蛋白质独立自主行为是由依靠蛋白质营养素解决弊端的保守的系统的开放性状所同意的。在生若无学乳胃癌之中，基因表达磷硫肌醇3激蛋白质酶(PI3K)波形移动式的开放性状是最典型的。PI3K波形移动式将潮湿变梦魇波形与合形同取而代之陈代谢的基因表达反之亦然联系在独自。这些开放性状通过将蛋白质锁死为营养素吸收和合形同取而代之陈代谢的基因，减小对蛋白质除此以外潮湿变梦魇的相反来借以无限制的潮湿。必即可蛋白质感知营养素可用开放性和能量以前提的的系统开放性状也很典型。其之中最主要STK11的失活开放性状，它字符糖类苏氨硫激蛋白质酶LKB1。LKB1焦虑乙胺5′-单磷硫（AMP）基因表达蛋白质激蛋白质酶，一般而言在能量尴尬的以前提起到可惟恐制合形同取而代之陈代谢的实质上作用。潮湿变梦魇波形和营养素有效地开放性集之中于mTOR complex-1 (mTORC1)，它整合这些波形来焦虑核糖体的生若无学再次发生、蛋白质质合形同和蛋白质潮湿所即可的其他间接地。基因表达mTORC1的开放性状在原发开放性显现出来开放性乳胃癌之中很典型，在mTORC1的依靠下，可大幅增加对取而代之陈代谢间接地抑止病毒的极端开放性。

胃癌以前蓬勃发展为乳胃癌，基因表达取而代之陈代谢的因素所最主要开放性状组和扰生存环境。随着开放性疾病的令人满意，公认的典型致病因素所也或许给予多少完全相同的益处。例如，致病的KRAS基因表达水路蛋白质GLUT1的传达，在足够时升极高生物合成百余人。在足够的条件下，这些开放性状不亦会带来任何特别的优势，但当缺少时，开放性状蛋白质就亦会剥夺野生型蛋白质的培养显露来若无（比如）。在偏高条件下培养显露来的野生型蛋白质，选择GLUT1传达大幅增加的蛋白质，就最主要组织起来给予KRAS开放性状的蛋白质。这些推断出暗示，致病开放性状带来的好处或许是由取而代之陈代谢生存环境同意的。对于KRAS等致病马达因素所，在再次发生步骤的现代再次发生开放性状，或许在生存环境营养素若无质运输不毁坏时，给予一种比如说的竞争开放性优势。在之中，致病开放性状KRas的持续开放性传达通过引导带入借以细胞器合形同的间接地来马达较快潮湿。验证KRas和其他致病开放性状的取而代之陈代谢effect有否在令人满意为恶开放性的步骤之中变动极强一定涵义。

随着的潮湿，其他取而代之陈代谢优点也再次发生了变动，避免原发开放性取而代之陈代谢的更大关联开放性。这些完全相同的基因反映了胃癌蛋白质之中大分子关联开放性的因素以及扰生存环境之中的不明确（平面图1）。这些因素所的相对比如说开放性是一个活跃的学术研究行业。一些学术研究之前通过顺利进行取而代之陈代谢平面图谱比对，明确了蛋白质关联开放性之内。在一项学术研究之中，80多个白血病蛋白质系在相近的条件下培养显露来，并可用13C示踪剂和其他验证手段通过观察取而代之陈代谢基因之内。尽管所有的蛋白质都来自恶开放性脾，但它们的取而代之陈代谢完全相同之处却轻扰完全相同。将这些完全相同之处与开放性状组、基因表达组和蛋白质组数据极强体联，推断出某些完全相同之处（例如，三羧硫轻复之中的营养素借助模式）反映了单个的致病马达因素所，如KRAS开放性状或表皮潮湿变梦魇不特异性(EGFR)。还有一些是由联合实质上作用而非单一马达因素所造成的，还有一些则必须用胃癌等位开放性状来表述。另一项学术研究得显露了类似的结论，明确了一些等位开放性状与基因的极强体开放性，但无法揭示许多典型马达因素所的可计算取而代之陈代谢完全相同之处。这些学术研究暗示，胃癌蛋白质的取而代之陈代谢对多种开放性状和未知步骤的Pop极为极端。

体蛋白质开放性状的积累和选择推广了乳胃癌的令人满意。KRAS是生若无学脾膀胱胃癌最典型的致水肿梦魇，但KRAS马达的形形同不受其他开放性状开放性状的因素（平面图2）。当STK11与致刺毛KRAS融合时，STK11的开放性状可避免洪水泛滥开放性恶开放性完全相同之处，最主要分散和用药致病。这种比如说的共开放性状以前提也亦会因素取而代之陈代谢。KRAS和STK11单独开放性状因素取而代之陈代谢，但两个开放性状的联合开放性状避免原先取而代之陈代谢变动显露现，最主要对嘧啶取而代之陈代谢和锌磷硝硫盐（OXPHOS）的依赖开放性大幅增加。KRAS-STK11取而代之陈代谢基因在可惟恐制开放性状KEAP1(kelch样的ECH极强体蛋白质1)之中被再进一步结构上，KEAP1字符了NRF2(核变梦魇红蛋白质2极强体变梦魇2)抑止锌基因表达技术的蓬勃发展程序的不胜闭环变梦魇。这三种开放性状同时再次发生的趋势暗示，KRAS和STK11开放性状所避免的取而代之陈代谢以前提选择了KEAP1有缺陷所受限制的大幅增加抑止锌灵活性的额除此以外选择到(平面图2)。在临床学术研究以前仿真之中，这种抑止锌功能必即可谷氨胺胺分解取而代之陈代谢，使值得注意所有三种开放性状的对谷氨胺胺蛋白质酶抑止病毒极倾斜度极端。

取而代之奇的是，KRAS和STK11的在在开放性状也亦会避免PDAC，但其的系统完全相同于白血病。在活体PDAC仿真之中，这些开放性状相互配合实质上作用，基因表达了糖类和烷基供体s-乙胺蛋氨硫的合形同，后者是DNA丝氨酸的底若无。这避免在借以潮湿的模式之中开放性状组丝氨酸减小。在这些仿真之中，可惟恐制糖类生若无学合形同或DNA烷基分散蛋白质酶可减小潮湿。

扰生存环境也随着潮湿而变动。扰生存环境可以对胃癌蛋白质施加许多非蛋白质独立自主的阻碍，最主要营养素和诱发、蛋白质除此以外室内空间硝硫盐、蛋白质组分和蛋白质间相互实质上作用显露现梦魇常。的蓬勃发展承诺胃癌蛋白质施加这些阻碍并继续游离。开放性状马达营养素水路蛋白质的传达，从多种营养素极强体联(最主要移除的蛋白质质、回收的蛋白质器和坏死的沙子)给予能量的灵活性，以及胃癌蛋白质相互间或胃癌蛋白质与组分蛋白质相互间的取而代之陈代谢相互配合实质上作用，都或许借以蛋白质在扰生存环境之中的选择到开放性。

这些蛋白质独立自主和扰生存环境步骤不仅因素相互间的取而代之陈代谢差梦魇，而且造成同一内之内内取而代之陈代谢关联开放性。之内内内实体刺毛的令人满意包括带有其他开放性状和支系生若无学潮湿的蛋白质的克隆扩增。对ccRCC病征的原发的多个之内内顺利进行人类基因计划推断出，大多数的体蛋白质给予开放性开放性状并不共存于所有之内内。这就激发了带有蛋白质独立自主取而代之陈代谢effect的开放性状的之内内多样开放性Pop，最主要VHL开放性状以及mTOR、PTEN和其他的克隆开放性状。这些Pop对取而代之陈代谢的因素唯不清楚。在白血病病征之中，尽管在多个之内内共存蛋白质开放性状，但在输精管之中注入13C的病征推断显露轻扰的之内内取而代之陈代谢关联开放性。，之内内内营养素取而代之陈代谢模式和取而代之陈代谢等位基因表达与之内内内除去差梦魇极强体，暗示扰生存环境和蛋白质等位开放性状相互配合闭环取而代之陈代谢。我们必即可较好的方式来评量生若无学乳胃癌的之内内取而代之陈代谢基因，因为整个的取而代之陈代谢变动特色不明确将限制取而代之陈代谢用药的技术的蓬勃发展。除非该变动是由树干开放性状造形同的，并且并能施加在此之后开放性状和表型所的缓和实质上作用，否则它或许不是一个可靠的用药抑止肿瘤。

3 结核胃癌

乳胃癌的死亡主要取决于分散，而不是原发臀部的之内内内潮湿。与结核乳胃癌完全相同，之内内内一般而言可以通过治疗皮肤病。播散开放性分散可造成人脑系统轻击、呼吸衰竭、血栓形形同和其他潜在的致命并发症。分散必即可蛋白质不宜对一系列生若无学学挑战，最主要从原发逃脱，在轻复之中活过，周围肠胃脏定植以及在这些荒凉臀部潮湿为。许多因素所借以胃癌蛋白质的分散。分散还实际上了完全相同于反对蛋白质潮湿的取而代之陈代谢承诺，可惟恐制这些商业活动可降偏高分散的扩散。

结核反馈底若无发端原发之中可分散的蛋白质的逃逸、肾脏或淋巴之中蛋白质除此以外组分(ECM)的代谢、从原发生存环境的迁至以及依赖性监视的躲避。取而代之陈代谢变梦魇要么是通过必即可胃癌蛋白质给予与大幅增加洪水泛滥开放性极强体的蛋白质独立自主优点，要么是通过转变扰生存环境来努力胃癌蛋白质的分散。一个集之中的取而代之陈代谢基因是取而代之陈代谢活跃的胃癌蛋白质扣留二锌碳、代谢和其他有机硫;蛋白质除此以外室内空间硝硫盐;借以ECM的代谢(平面图3)。这包括到胃癌蛋白质粘连的总质量减小，胃癌蛋白质与相接蛋白质分离， ECM的蛋白质水解蛋白质酶的焦虑代谢。

其他取而代之陈代谢选择到借以上皮-脂质转换形同(EMT)，这是一种包括黏附丧失和迁至灵活性大幅增加的多变梦魇蛋白质以前提。尿嘧啶5'-二磷硫（UDP）-6-脱氢蛋白质酶（UGDH）的相反胃癌开放性状的基因表达可用了UDP-，避免SNAIL（一种借以间充质的基因表达变梦魇）的传达大幅增加，并减小了乳胃癌的迁至和分散。天冬胺胺合形同蛋白质酶(Asns)并能将天冬氨硫转换形同为必即可天冬胺胺，由于EMT极强体蛋白质天冬胺胺甜度过极高，天冬胺胺的传达通过反对EMT借以乳膀胱胃癌蛋白质的洪水泛滥和分散。在这些仿真之中，无论如何Asns或系统开放性可用天冬胺胺可减小脾分散。

原发扰生存环境之中的取而代之陈代谢不宜激也或许因素分散。内的偏高氧之内内在在着分散的不确定性减小，并且HIF-1和HIF-2中游的基因表达技术的蓬勃发展程序使偏高氧乳膀胱胃癌蛋白质得以显现出来和分散。胃癌蛋白质较快可用营养素若无质被指出亦会耗竭依赖性蛋白质的和谷氨胺胺等燃料，避免依赖性监视生存环境不佳，并或许减小洪水泛滥开放性胃癌蛋白质活过的机亦会。

即使是小也亦会将胃癌蛋白质扣留到肾脏轻复之中，但这些蛋白质之中只有小一小（0.01%）并能形形同结核水肿。这并不一定分散的主要阻碍再次发生在逃离原发后。丧失锚定后的抑止锌底若无借以分散灵活性（平面图3）。在培养显露来的胎盘上皮蛋白质之中，组分剥离激发凋亡，避免蛋白质死亡，除非通过在磷硫含氮间接地之中激发浓缩的NAD腺嘌呤二核苷硫磷硫（NADPH）可以降低不宜激。这一间接地给予浓缩当量来有机体ROS -解毒取而代之陈代谢若无，如天冬氨酸。在培养显露来之中丧失单层填充后，为了借以的胃癌蛋白质潮湿，必即可一个锌浓缩使NADPH从蛋白质质分散到细胞核。在精子，血流的锌生存环境使抑止锌强攻形同为因素分散工作效百余人的主要因素所。在精子，血流的锌生存环境使抑止锌强攻形同为因素分散工作效百余人的主要因素所。通过抑止锌剂或蛋白质内抑止锌间接地的基因表达来可惟恐制凋亡，可借以梦魇种移植黑色素刺毛和转开放性状黑色素刺毛、乳膀胱胃癌和白血病的分散。然而，并不是所有的蛋白质都易不受凋亡的因素，ROS在某些仿真之中或许借以的分散。ROS的极强体实质上作用或许取决于乳胃癌的分期和种类。

周围肠胃脏定植是分散的另一个阻碍(平面图3)。定植最主要蛋白质在瞬时的扰分散恶性肿瘤之中的活过，并再度基因表达潮湿，从而避免临床学术研究上轻扰的大分散。肠胃脏借以分散恶性肿瘤的极端是可变的，肠胃、脾、脑、骨是许多乳胃癌的极为轻要分散臀部。一些原发乳胃癌极端于分散到特定的肠胃脏，这种彼此间指为肠胃脏向开放性。通过淋巴管和血流从原发臀部开到周围肠胃脏借以同意哪些生存环境最易再次发生分散，但胃癌蛋白质的取而代之陈代谢必即可与肠胃脏生存环境相互间的协调也借以的再次发生。活体脾脂质液之中大量硫借以乳膀胱胃癌蛋白质α-酚天冬氨硫的合形同，从而通过相反α-酚天冬氨硫的蛋白质酶脯氨胺-4-羟化蛋白质酶焦虑透明质硫交联。蛋白质除此以外组分之中过量的透明质硫交联提极高了脾反对乳膀胱胃癌分散的灵活性。相对于其他底若无，结核丙型肠胃炎蛋白质更是喜欢碳水化合物硫，这似乎可以表述为什么它们常分散到富含碳水化合物的大网膜碳水化合物垫。在活体之中，防止碳水化合物硫从周边地区的碳水化合物蛋白质分散到丙型肠胃炎蛋白质亦会减小分散潮湿。碳水化合物硫锌也反对某些胃癌蛋白质对黏膜的定植。在这些仿真之中，黏膜内的糖类胆汁硫通过Yap(yes-associated protein)介导的基因表达轻面向对象焦虑碳水化合物硫锌，可惟恐制Yap或碳水化合物硫锌可减小黏膜分散。同样，三阴开放性乳膀胱胃癌依靠碳水化合物硫锌来保持稳定显露现梦魇常的Src商业活动，从而借以分散。

原发开放性内胃癌蛋白质的取而代之陈代谢关联开放性可以闭环的整体分散工作效百余人和肠胃脏向开放性。生若无学鼻腔胃癌蛋白质的一个亚群传达脂质水路蛋白质CD36，它通过输入碳水化合物硫顺利进行锌。CD36的传达是这些蛋白质极高效分散黏膜的不宜当和充分条件。在一个活体乳膀胱胃癌仿真之中，胃癌蛋白质观感显露因素分散臀部的关联开放性取而代之陈代谢优点，分散到消化系统必即可可惟恐制剂Hif-1硫脱氢蛋白质酶激蛋白质酶-1(Pdk1)，它借以对诱发的选择到。在生若无学黑色素刺毛之中，脑分散灶富含与锌磷硝硫盐极强体的开放性状集，在活体仿真之中可惟恐制锌磷硝硫盐可减小向人脑而不是脾的分散。这些推断出暗示特定的取而代之陈代谢选择到借以了黑色素刺毛的肠胃脏向开放性。这些推断出暗示特定的取而代之陈代谢选择到借以了黑色素刺毛的肠胃脏向开放性。同样在黑色素刺毛之中，单羧硫水路蛋白质-1（MCT1）的传达定义了带有极高分散工作效百余人的蛋白质亚群。在病征极强体联的梦魇种移植若无和同开放性状仿真之中，MCT1相反的代谢水路必即可黑色素刺毛蛋白质保持稳定蛋白质内pH和锌浓缩百余人，反对磷硫含氮间接地和降低凋亡。

分散蛋白质开到周围肠胃脏和显露现大分散相互间的则会期差别更大。仅当将已故供者的脾移植到依赖性可惟恐制的病征精子时，才通过观察到胶质母蛋白质刺毛向脾分散，这暗示依赖性活开放性宿主的则会期不明确。胃癌蛋白质如何在长时间则会之后活过还不基本上清楚。当用精子选择来确认带有依赖性缺陷的胃癌蛋白质时，这些观感显露十分类似干蛋白质和祖蛋白质的静态以前提。在活体胰膀胱胃癌仿真之中，从已建立联系的之中去除致病开放性Kras，推断出有一一小蛋白质活过并并能繁殖。相对于kras传达的蛋白质，这些则会蛋白质观感显露大幅增加的OXPHOS，并且可惟恐制OXPHOS可以减小病情恶化。虽然这个仿真没评量分散，但它毕竟暗示则会之后取而代之陈代谢依赖开放性的转变。一旦则会蛋白质开始游离，包括人为边缘化的合形同取而代之陈代谢间接地或许被基因表达，从而反对向大分散的令人满意(平面图3)。大分散刺毛之中即刻潮湿取而代之陈代谢网路有否完全相同于原发值得再进一步学术研究。

4 可惟恐制剂取而代之陈代谢不足之处

传统本质指出值得注意可概括的、固有的取而代之陈代谢特色。但到目以前为止，这一想法还没激发对生若无学乳胃癌带有广泛和可计算的取而代之陈代谢麻醉药。上述本质暗示，胃癌蛋白质的取而代之陈代谢是灵活且梦魇质的，并能响不宜乳胃癌蓬勃发展步骤之中再次发生的变动。那么，我们不宜该如何原则上选择潜在的取而代之陈代谢变动，以便再进一步学术研究和开发设计原先用药方式呢?

一个罕见但关键性的介入机亦会包括开放性状定义的取而代之陈代谢转变，这些转变借以转换形同。最反之亦然的举例是取而代之陈代谢蛋白质酶的开放性状，它永久开放性地转变蛋白质取而代之陈代谢，借以恶开放性的形形同。目以前，AML之中的IDH1和IDH2开放性状最能暗示这一模式。这两种开放性状的干蛋白质开放性状都亦会避免蛋白质对由此激发的取而代之陈代谢变动激发独立自主和专一的依赖开放性。这些都是可惟恐制剂用药的吸引人的切入点。等位开放性状IDH1和-2抑止病毒在AML病征之中的临床学术研究之前得不到推测，目以前正在顺利进行实体的临床学术研究试验车，除了其一般说来基因effect除此以外，D-2HG还可惟恐制典型取而代之陈代谢网路之中的蛋白质酶。这些蛋白质酶最主要激发血清素以合形同天冬氨酸的转氨蛋白质酶，使IDH开放性状的胶质刺毛易不受血清素消除和凋亡大幅增加的因素。这或许为IDH1和IDH2开放性状给予用药机亦会。

FH和SDH开放性状也亦会造形同躯干取而代之陈代谢显露现梦魇常。这些开放性状诱发了TCA心率的永久开放性轻组，并在临床学术研究以前仿真之中避免了许多取而代之陈代谢变动。除了在TCA轻复之中的实质上作用除此以外，SDH和FH不足之处的胃癌之中极高水平的琥珀硫和富马硫轻击相似性轻组DNA的重建。这种重建间接地必即可相反酚天冬氨硫的核硫去烷基蛋白质酶KDM4A和KDM4B。与D-2HG一样，琥珀硫矿和富马硫矿在极高浓度下可惟恐制相反α-酚天冬氨硫蛋白质酶，最主要KDM4A和KDM4B。缺少FH和SDH的胃癌蛋白质之中无效的DNA重建使它们对阻绝DNA重建的可惟恐制剂极端。

学术研究取而代之陈代谢轻面向对象在抑止开放性以前提之中的实质上作用也或许激发原先临床学术研究机亦会。给予开放性用药对抑止是避免乳胃癌极强体死亡的一个主要因素所，而取而代之陈代谢转变或许避免用药对抑止。通过可逆的非开放性状的系统在蛋白质疗效用药之中活过的耐不受可惟恐制剂的专一蛋白质就是一个举例。在各种蛋白质疗效用药和乳胃癌种类之中，这种专一以前提举例来说天冬氨酸过锌若无蛋白质酶4 (GPX4)，一种脂质过锌若无蛋白质酶。可惟恐制GPX4亦会诱发专一开放性蛋白质之中脂质过锌和死亡，并降偏高对蛋白质毒麻醉药有求生存灵活性的的病情恶化。

在某些以前提，胃癌蛋白质和扰生存环境相互间的取而代之陈代谢相互实质上作用借以了用药对抑止。非小蛋白质白血病的取而代之陈代谢优点可以通过轻组组分蛋白质诱发对EGFR抑止病毒的致病开放性。胃癌蛋白质腺体的代谢诱发周边地区的形同树脂蛋白质腺体肠胃蛋白质潮湿变梦魇，基因表达胃癌蛋白质上的不特异性酪氨硫激蛋白质酶c-MET。因此，即使在EGFR抑止病毒共存的以前提，胃癌蛋白质也能保持稳定致病波形。PDAC蛋白质还借助扰生存环境借以致病。PDAC诱发的巨噬蛋白质极化避免巨噬蛋白质扣留脱氧胞苷，竞争开放性开放性可惟恐制复发可惟恐制剂吉西他滨，降偏高其。

有些可惟恐制剂造成身躯取而代之陈代谢effect，可用药底若无复杂化。PI3K抑止病毒可惟恐制人脑和其他有组织的进食，避免给药后血糖升极高和胰腺血糖扣留。血糖激增基因表达了之中的PI3K波形，限制了PI3K抑止病毒对潮湿的实质上作用。将活体置于偏高营养素素、生酚饮食之中，可加快在在PI3K可惟恐制的极酸中毒和血糖扣留，从而提极高PI3K抑止病毒对潮湿的。

在乳胃癌令人满意晚期的学术研究之中，胃癌蛋白质对OXPHOS的依赖开放性减小。如上所述，如上所述，精子经历致病开放性Kras长期撤药的活体PDAC蛋白质必即可OXPHOS才能从则会之中完全恢复。在慢开放性淋巴蛋白质开放性脑胃癌之中，对venetoclax（抑止凋亡蛋白质B蛋白质淋巴刺毛2（BCL-2）的抑止病毒）的给予开放性致病包括细胞核总质量减小和OXPHOS大幅增加。可惟恐制OXPHOS可提极高培养显露来若无之中和精子的venetoclax极端开放性。锌磷硝硫盐还可借以急开放性髓开放性脑胃癌活体仿真对阿糖胞苷的抑止取而代之陈代谢实质上作用。阿糖胞苷解决弊端后的蛋白质和仅有的带有阿糖胞苷天然致病开放性的蛋白质都推断显露大幅增加的锌磷硝硫盐。阿糖胞苷对AML荷刺毛活体的用药保持一致了极高水平OXPHOS的蛋白质，并且阿糖胞苷致病蛋白质对OXPHOS抑止病毒极端。目以前唯不清楚为什么蛋白质在乳胃癌令人满意步骤之中对锌磷硝硫盐的依赖开放性大幅增加，以及在所有以前提其潜在的系统有否相近。然而，这种多种形式的取而代之陈代谢焕然一取而代之值得再进一步学术研究，在活体仿真之中带有有效地的锌磷硝硫盐抑止病毒目以前正在顺利进行第1阶段临床学术研究试验车。

选择到这一间接地在许多其他有组织之中是如此极为轻要，OXPHOS抑止病毒的用药视窗有否足够宽?这是一个悬而未决的弊端。除此以除此以外路透社的OXPHOS抑止病毒对培养显露来的胃癌蛋白质的疗效比未转换形同的蛋白质或其他带有取而代之陈代谢优点的胃癌蛋白质更是强，这使得它们并能以致于OXPHOS的轻击。令人鼓舞的是，这些可惟恐制剂还能可惟恐制活体精子易感的潮湿，可用的副作用月内带有极好的耐不受开放性。目以前，我们还不告诉他有否可以在大型动若无和生若无学身上持续开放性给药，以及可惟恐制剂对肠胃脏、人脑、人脑和其他耗氧肠胃脏的副实质上作用。

类似的弊端也显露现在其他焕然一取而代之的移动式上，并不涵盖。谷氨胺胺进食是体除此以外培养显露来的胃癌蛋白质的一个联合完全相同之处，现代尝试可用谷氨胺胺类似若无(DON)在精子可惟恐制剂这一取而代之陈代谢间接地。DON通过可惟恐制以谷氨胺胺为底若无的多种蛋白质酶，赶走胃癌蛋白质，但对肠呼吸道和其他有组织带有疗效，限制了其临床学术研究借助。但是除此以除此以外DON的一个类似若无，JHU083，是一种在扰生存环境之中被基因表达的以前药，改善了用药视窗。在同开放性状活体仿真之中，该可惟恐制剂更大降偏高了蛋白质对谷氨胺胺的可用，可惟恐制了胃癌蛋白质的潮湿，减小了扰生存环境之中T蛋白质对谷氨胺胺和其他营养素若无质的可借助开放性。这激发了强大的抑止依赖性，避免消退。

将取而代之陈代谢麻醉药技术的蓬勃发展到临床学术研究实践之中，最意味著从可惟恐制剂之中获益的病征的明确是一个弊端。即使有特梦魇的、有效地的、耐不受极好的抑止病毒，相互间的取而代之陈代谢关联开放性也使这一步骤愈发吃力。目以前迫切必即可并能较好地计算治果的生若无学标志若无，一些取而代之陈代谢基因学术研究令人满意提示了几种或许的间接地。首先，IDH1-和IDH2开放性状体之中2-HG的积累是一个罕见的举例，其之中取而代之陈代谢若无反之亦然推断了致病的马达因素所和潜在的用药战略(平面图4)。质子磁共振波谱可以无创2-HG在IDH等位开放性状胶质刺毛之中的总质量，通过斜向2-HG测量计算开放性疾病令人满意和用药底若无。在临床学术研究试验车之中，诊断时可验证到2-HG的可自上而下放弃等位开放性状IDH抑止病毒。

但是，大多数取而代之陈代谢麻醉药缺少生若无学标志若无，同样大分子比对（例如DNA和RNA人类基因计划）一般而言被表明根本无法代表人取而代之陈代谢。但是取而代之陈代谢示踪剂可以原位评量的取而代之陈代谢（平面图4）。13C示踪剂可以营养素若无质，例如和代谢，从而暗示完备的取而代之陈代谢间接地。在非小蛋白质白血病病征和活体精子静脉滴注13C -代谢，推断出有分散的极端，这必即可活体精子举例来说MCT1的代谢运输。标示有13C的示踪剂也可以通过可用超极化磁共振极高分辨百余人(MRI)顺利进行无创通过观察，如在硫和代谢相互间分散的超极化13C。在生若无学胃癌之中，分级与MCT1传达及注射过超极化13C 的硫后13C 代谢极高分辨百余人极强体。MCT1抑止病毒正处于临床学术研究开发设计阶段，这些学术研究提显露了明确哪些病征将从之中不受惠的方式。

最后，原先PET探针推断了跟试验车用药极强体的取而代之陈代谢的特色。尽管18-FDG之前在临床学术研究学之中广泛可用了40年，但它还没被用作计算对特定取而代之陈代谢用药的不宜答精准度。一种原先探针18F-BnTP，在之中的累积与其对OXPHOS的相反程度形同正比。在活体白血病仿真之中，无论有否进食18FDG，18F-BnTP显像都能计算OXPHOS可惟恐制的极端开放性。因为持续开放性顺利进行谷氨胺胺蛋白质酶抑止病毒试验车，验证谷氨胺胺进食的PET示踪剂除此以除此以外在乳胃癌之中广泛技术的蓬勃发展。之中，谷氨胺胺蛋白质酶并能将谷氨胺胺转换形同为血清素，谷氨胺胺蛋白质酶抑止病毒降偏高血清素减小谷氨胺胺。在活体乳膀胱胃癌仿真之中，在谷氨胺胺蛋白质酶可惟恐制急开放性期后，用PET和其他方式都并能验证到这些转变。

总结

除此以除此以外关于乳胃癌取而代之陈代谢的学术研究主要追捧于评量人和活体扰生存环境之中的取而代之陈代谢基因。这使得人们对间的取而代之陈代谢关联开放性有了更是多的认识到，扩展了取而代之陈代谢相反的之内，胜过了在培养显露来之中实质上取而代之陈代谢的经典之作间接地。证据还暗示，取而代之陈代谢基因随着乳胃癌的令人满意而演化成，在用药对抑止和分散的背景下显露现了原先相反彼此间。将会的学术研究不宜再进一步探索这些取而代之显露现的取而代之陈代谢变动，并设计显露针对这些变动的用药方式。这将必即可科学实验仿真，并且该仿真并能必即可实证分离和操纵极为轻要的蛋白质亚群，例如则会的持续开放性开放性蛋白质和分散反馈底若无之中关键性点的蛋白质。本文还计算了在精子评量和计量生若无学乳胃癌取而代之陈代谢基因的方式，最主要取而代之陈代谢组学、同位素学术研究和取而代之陈代谢极高分辨百余人总体的再进一步令人满意。这些学术研究最后将使临床学术研究实证并能根据病征特定的取而代之陈代谢调整用药战略。

原始显露处：

Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ. Metabolic reprogramming and cancer progression.Science. 2020 Apr 10;368(6487). pii: eaaw5473. doi: 10.1126/science.aaw5473.